Biomarkers and subclinical atherosclerosis

Abstract

Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η μελέτη της σχέσης μεταξύ βιοδεικτών και υποκλινικής αθηροσκλήρυνσης όπως αυτή αποκαλύπτεται από υπερηχογραφικές μετρήσεις άλλες από τις μετρήσεις του πάχους του συμπλέγματος έσω-μέσου χιτώνος (ΙΜΤ), όπως η παρουσία αθηρωματικών πλακών, ο αριθμός αρτηριακών διχασμών με πλάκες, το μέγεθος και η ηχοπυκνότητα των πλακών. Σύνολο 767 εθελοντών υπεβλήθησαν σε υπερηχογραφική σάρωση των δύο καρωτιδικών και δύο μηριαίων αρτηριακών διχασμών. Ελήφθη λεπτομερές ιατρικό ιστορικό και έγινε κλινική εξέταση. Επιλέγησαν 50 βιοδείκτες (τόσο βιοχημικοί όσο και γενετικοί). Αυτοί περιλαμβάνουν δείκτες μεταβολισμού των λιπιδίων, ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, φλεγμονής, θρόμβωσης, μεταβολισμού της ομοκυστεϊνης και αντίστασης στην ινσουλίνη. Αριθμός βιοδεικτών έχει δειχθεί να συσχετίζεται με τις υπερηχογραφικές μετρήσεις που μελετήθηκαν. Αυτοί ήταν ο λόγος apoB/apoA1, η ενεργότητα του Lp-PLA2, οι apoE (E2/E3/E4), CETP (TaqIB1B2 and I405V), MGP (-138C>T) και MMP-9 (R279Q) γενετικοί πολυμορφισμοί, τα sCD40L, ινοδογόνο, ιστικός παράγοντας, ομοκυστεϊνη, βιταμίνη Β12, συστατικά του μεταβολικού συνδρόμου και η αντίσταση στην ινσουλίνη (δείκτης ΗΟMA). Επιπρόσθετα, έχει δειχτεί για πρώτη φορά η συσχέτιση των επιπέδων του Lp-PLA2 και του Lp-PLA2 A379V πολυμορφισμού στις γυναίκες. Τα αποτελέσματα της μελέτης υποδεικνύουν πως με τη χρήση επακριβών φαινοτύπων για υποκλινική αθηροσκλήρωση, συνδυασμός βιοχημικών, γενετικών (όπως δοκιμάστηκε) και επιβεβαιωμένων παραγόντων κινδύνου δύναται να εξηγήσει μέχρι και 37% της μεταβλητότητας σε υπερηχογραφικές μετρήσεις του αρτηριακού τοιχώματος. Η συνεισφορά των δεικτών που μελετήθηκαν ήταν της τάξης του 7%. Ένα σημαντικό έυρημα της μελέτης είναι και η επιβεβαίωση πρόσφατων υποθέσεων ότι διαφορετικοί δείκτες παίζουν διαφορετικό ρόλο στην αθηροσκληρωτική ανάπτυξη και εξέλιξη. Επιπροσθέτως, αυτή είναι η πρώτη αναφορά συσχέτισης μεταξύ επιπέδων και Lp-PlA2 A379V γονότυπου σε γενικό πληθυσμό. Δεδομένης της συσχέτισης μεταξύ ενεργότητας Lp-PLA2 και ΚΑΝ, όπως αυτή έχει δειχθεί σε δύο άλλες μελέτες, τα ευρήματα μας για συσχέτιση μεταξύ ενεργότητας Lp-PLA2 και A379V γονότυπου στις γυναίκες υποδεικνύει αιτιότητα.

In this thesis, the relationship between biomarkers and subclinical atherosclerosis as assessed by ultrasonic measurements, other than the commonly used intima-media thickness, such as presence of plaques and number of bifurcations with plaque, plaque size and echodensity has been studied. A cohort of 767 volunteers underwent duplex scans of both carotid and femoral artery bifurcations. A detailed medical history was taken and a clinical examination was made. 50 biomarkers (both biochemical and genetic) were chosen. They involved markers of lipid metabolism, endothelial dysfunction, inflammation, thrombosis, homocysteine metabolism and insulin resistance. A number of biomarkers have been shown to be associated with the ultrasonic measurements studied. These were the apoB/apoA1 ratio, Lp-PLA2 activity, the apoE (E2/E3/E4), CETP (TaqIB1B2 and I405V), MGP (-138C>T) and MMP-9 (R279Q) genetic polymorphisms, sCD40L, fibrinogen, tissue factor, tHcy, vitamin B12, MetS components and insulin sensitivity (HOMA). In addition, an association between Lp-PLA2 activity levels and the Lp-PLA2 A379V polymorphism, in women only, was shown. Results indicate that if precise phenotypes for subclinical atherosclerosis are used a combination of genetic, biochemical markers (tested here) and conventional risk factors can explain up to 37% of the variability in ultrasonic measurements of the arterial wall. The contribution of the biomarkers tested here was of the order of 7%. An important finding of the study is the confirmation by our data of recent hypotheses that different markers are associated with different stages of atherosclerosis. Furthermore, this is the first report of an association between Lp-PLA2 activity levels and Lp-PlA2 A379V genotype in a general population setting; also between Lp-PLA2 activity and subclinical atherosclerosis. In the presence of an association between Lp-PlA2 activity and CHD as shown by two other studies, our finding of an association between Lp-PLA2 activity and A379V genotype in women suggests evidence of causality.