New ring transformations of 1,2,3-dithiazoles

Abstract

Ο αρχικός στόχος της παρούσας Διατριβής ήταν η διερεύνηση της αντίδρασης μετασχηματισμού Ν-αζινυλ-1,2,3-διθειαζολιμινών προς αζινο-θειαζόλες. Μελέτη της αντίδρασης αυτής οδήγησε στην ανάπτυξη μιας νέας και αποδοτικής μεθοδολογίας για το σχηματισμό των επιθυμητών προϊόντων (Κεφάλαιο 2). Λόγω αυτής της επιτυχίας, η διερεύνηση συνεχίστηκε στο μετασχηματισμό Ν-αζολο-1,2,3-διθειαζολών σε αζολο-θειαζόλες (Κεφάλαιο 3). Στη βιβλιογραφία υπήρχε μόνο ένα παράδειγμα σχηματισμού αζολο-θειαζολών μέσω της χημείας των 1,2,3-διθειαζολών. Η διερεύνηση άρχισε από τη βιβλιογραφική μέθοδο. Επανάληψη της βιβλιογραφικής αντίδρασης έδειξε ότι τα πραγματικα προϊόντα είναι 6Η-πυραζολο[3,4-c]ισοθειαζολο-3-καρβονιτρίλια και όχι τα ισομερή 1Η-πυραζολο[3,4-d]θειαζολο-5-καρβονιτρίλια. Βελτιστοποιήση της αντίδρασης έδειξε ότι με αλλαγή του pH της αντίδρασης οι 4-χλωρο-Ν-(πυραζολ-5-υλ)-5Η-1,2,3-διθειαζολ-5-ιμίνες μπορούν να σχηματιστούν ως κύρια προϊόντα έναντι των 6Η-πυραζολο[3,4-c]ισοθειαζολο-3-καρβονιτριλίων. Θερμόλυση των 4-χλωρο-Ν-(πυραζολ-5-υλ)-5Η-1,2,3-διθειαζολ-5-ιμινών έδωσε τα σωστά 1Η πυραζολο[3,4-d]-θειαζολο-5-καρβονιτρίλια. Στην αντίδραση θερμόλυσης της 4-χλωρο-Ν-(πυραζολ-5-υλ)-5Η-1,2,3-διθειαζολ-5-ιμίνης, εκτός από το κύριο προϊόν, 1Η πυραζολο[3,4-d]θειαζολο-5-καρβονιτρίλιο, παρατηρήθηκε και ο σχηματισμός ενός παραπροϊόντος σε πολύ χαμηλή απόδοση, το οποίο ταυτοποιήθηκε ως το 5-πυραζολο[3,4-e][1,2,4]διθειαζιν-3-καρβονιτρίλιο. Έτσι, στο Κεφάλαιο 4, παρουσιάζεται η ανάπτυξη μιας συνθετικής μεθοδολόγιας η οποία προσφέρει πρόσβαση στα 5Η πυραζολο[3,4-e][1,2,4]διθειαζιν-3-καρβονιτρίλια, σε καλές αποδόσεις (74-85%) μέσω της αντίδρασης των 4-χλωρο-Ν-(πυραζολ-5-υλ)-5Η-1,2,3-διθειαζολ-5-ιμινών με Εt2ΝΗ και μετέπειτα προσθήκη π. H2SO4. Από αυτή την αντίδραση, σχηματίζονται επίσης τα 6Η-πυραζολο[3,4-f][1,2,3,5]τριθειαζεπιν-4-καρβονιτρίλια σε χαμηλή απόδοση (0-6%). Η αντίδραση προχωρά μέσω του ενδιαμέσου (Z) 2 [(διαιθυλαμινο)δισουλφανυλ-2-[(1H-πυραζολ-5-υλ)ιμινο]ακετονιτριλίου, το οποίο όπως έχει δειχθεί, στην περίπτωση του 1,3-διμέθυλο αναλόγου, στην απουσία οξέος μετατρέπεται στο 4,6,10,12-τετραμεθυλο-6Η-πυραζολο[3,4-f]πυραζολο[3',4':4,5]-πυριμιδο[6,1-d][1,2,3,5]τριθειαζεπιν-8,12b(10H)-δικαρβονιτρίλιο (67%). Στο Κεφάλαιο 5, γίνεται διερεύνηση και βελτιστοποίηση της αντίδρασης μιας σειράς 4 χλωρο-1,2,3-διθειαζολών με το DABCO η οποία δίνει 4-[Ν-(2-χλωροαιθυλ)πιπεραζιν-1-υλ]-5Η-1,2,3-διθειαζόλες. Τα προϊόντα λαμβάνονται σε πολύ καλές αποδόσεις, και μπορούν να τροποποιηθούν περαιτέρω στη χλωροαίθυλο ομάδα μέσω αντίδρασης με διάφορα πυρηνόφιλα, αφήνοντας άθικτο το διθειαζολικό δακτύλιο. Στο Κεφάλαιο 6, περιγράφεται η βελτιστοποίηση της αντίδρασης διπλής C-N σύξευξης καταλυόμενης με Pd(0) των 5,5'-διβρωμο-2,2'-διθειαζολών με αρυλαμίνες και στη συνέχεια in situ οξείδωση με οξείδιο του αργύρου προς σχηματισμό κινοϊδών 5,5' διαρυλιμινο-2,2'-διθειαζολών σε μέτριες εώς καλές αποδόσεις (22 παραδείγματα, 28-92%). Οι 5,5'-διαρυλιμινο-2,2'-διθειαζόλες μελετήθηκαν με φασματοσκοπία UV/vis, κυκλική βολταμετρία και υπολογιστικές μεθόδους. Με αλλαγή των περιφερειακών υποκαταστατών τα ενεργειακά επίπεδα HOMO και LUMO μεταβάλλονται και το οπτικό χάσμα μπορεί να ρυθμιστεί μέχρι και το εγγύς υπέρυθρο. Ηλεκτροχημικός χαρακτηρισμός έδειξε ότι οι κινοειδείς 2,2'-διθειαζόλες παρουσιάζουν αμφοτερική οξειδοαναγωγική συμπεριφορά. Η διατριβή τελειώνει με το Πειραματικό Μέρος.

The initial aim of the Dissertation was the investigation of the ANRORC-type ring transformation of N-azinyl-4-chloro-5H-1,2,3-dithiazol-5-imines to azino-fused thiazoles. Investigation of the ring transformation led to the development of a new and high yielding methodology towards the formation of the desired products (Chapter 2). In light of this success, the transformation of N-azolo-1,2,3-dithiazolimines to azolo-fused thiazoles was further investigated (Chapter 3). In the literature, there was only one example on the formation of azolo-fused thiazoles via 1,2,3-dithiazoles chemistry. Initially, the literature reaction was investigated and was found that the main products are 6H pyrazolo[3,4 c]isothiazole-3-carbonitriles and not the reported 1H-pyrazolo[3,4-d]thiazole-5-carbonitriles. The correct structure was supported by X-Ray crystallography. Optimization of the reaction conditions, revealed that by changing the pH of the reaction medium the 4-chloro-N (pyrazol-5-yl)-5H-1,2,3-dithiazol-5-imines can form as major products. Thermolysis of 4-chloro-N (pyrazol-5-yl)-5H-1,2,3-dithiazol-5-imines gave the correct 1H pyrazolo[3,4-d]-thiazole-5-carbonitriles. From the thermolysis of 4-chloro-N (pyrazol-5-yl)-5H-1,2,3-dithiazol-5-imine, the formation of a very minor side product was also observed, which was identified as the 5,7 dimethyl-5H-pyrazolo[3,4-e][1,2,4]dithiazine-3-carbonitrile. In Chapter 4, the development of a synthetic method which enables access to these 5H-pyrazolo[3,4-e]-[1,2,4]dithiazine-3-carbonitriles, in good yields (74-85%), by treatment of 4-chloro-N (pyrazol-5-yl)-5H-1,2,3-dithiazol-5-imines with Et2NH and then concd H2SO4, is described. 6H-Pyrazolo[3,4-f][1,2,3,5]trithiazepine-4-carbonitriles are also formed as minor products (0-6%). The reaction proceeds via the intermediate formation of (Z) 2 [(diethylamino)disulfanyl]-2-[(1H-pyrazol-5-yl)imino]acetonitrile, which, in the case of the 1,3-dimethyl analogue, is shown that in the absence of acid transforms to the 4,6,10,12-tetramethyl-6H-pyrazolo[3,4-f]pyrazolo[3',4':4,5]pyrimido[6,1-d][1,2,3,5]tri-thiazepine-8,12b(10H)-dicarbonitrile (67%). In Chapter 5, the reaction of a series of 4-chloro-5H-1,2,3-dithiazoles with DABCO which gives 4-[N-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl]-5H-1,2,3-dithiazoles is investigated and optimized reaction conditions are developed. The products are obtained in very good yields and can be further manipulated on the 2-chloroethyl moiety by reaction with various nucleophiles, leaving the dithiazole ring intact. In Chapter 6, the development of a Pd(0)-catalyzed double C-N coupling reaction of 5,5'-dibromo-2,2'-bithiazoles with (het)arylamines and subsequent in situ silver(I) oxide mediated oxidation to give cross-conjugated quinoidal 5,5'-diarylimino-2,2'-bithiazoles in moderate to high yields (22 examples, 28-92%), is described. The highly colored 5,5' diarylimino-2,2'-bithiazoles were studied by UV/vis spectroscopy, cyclic voltammetry and computational methods. By manipulating the peripheral substituents, the HOMO and LUMO energy levels are altered and the optical band gap can be tuned up to the NIR region. Electrochemical characterization revealed that quinoidal 2,2'-bithiazoles display amphoteric redox behavior. The Τhesis finishes with the Experimental Section.