Neural Noise and the Decomposition of Autism Heterogeneity

Abstract

Η ετερογένεια εντός της διαγνωστικής κατηγορίας της διαταραχής αυτιστικού φάσματος αποτελεί μια από τις κυριότερες σύγχρονες προκλήσεις για τη διάγνωση και θεραπεία της διαταραχής αυτής. Προηγούμενες έρευνες έχουν δείξει ότι μηχανισμοί σχετικοί με το φύλο έχουν διαφορετική επίδραση στη βιολογία και τις συμπεριφορές της διαταραχής. Επιπλέον, έρευνες έχουν προτείνει ότι το πλαίσιο της μελέτης του νευρωνικού θορύβου μπορεί να βοηθήσει στον προσδιορισμό εσωτερικών διαδικασιών μικρών κλιμάκων από μετρήσεις μεγαλύτερων κλιμάκων που μπορεί να αποτελούν βιοδείκτες της διαταραχής. Μια τέτοια διαδικασία είναι η ανισορροπία Διέγερσης-Αναστολής στο επίπεδο των συνάψεων. Η παρούσα μελέτη προσπαθεί να γεφυρώσει τα παρακλάδια της προηγούμενης βιβλιογραφίας, απαντώντας στο ερώτημα εάν υπάρχουν χαρακτηριστικά του νευρωνικού θορύβου στον εγκέφαλο που διαφοροποιούνται με βάση το φύλο σε άτομα που έχουν διαγνωστεί με διαταραχή αυτιστικού φάσματος. Η μελέτη χρησιμοποιεί α) χημειογενετικά δεδομένα από ποντίκια, όπου η διέγερση και η αναστολή είχε διαφοροποιηθεί στον μέσο προμετωπιαίο φλοιό σε δύο δείγματα κατά τη διάρκεια καταγραφής δεδομένων από κατάσταση αδράνειας σε λειτουργική μαγνητική τομογραφία και β) δεδομένα από την κατάσταση αδράνειας σε λειτουργική μαγνητική τομογραφία από άντρες και γυναίκες με και χωρίς διάγνωση διαταραχής αυτιστικού φάσματος. Δύο διαφορετικά μέτρα χαρακτηρισμού του σήματος από το τομογράφο κατά την κατάσταση αδράνειας χρησιμοποιήθηκαν και στα δύο δείγματα: ο δείκτης Hurst, που χαρακτηρίζει την πυκνότητα φάσματος ισχύος και η πολυτροπική εντροπία που χαρακτηρίζει την ανωμαλία και την περιπλοκότητα των χρονοσειρών. Τα αποτελέσματα από τα μοντέλα στα ποντίκια έδειξαν ότι η αυξημένη διέγερση οδήγησε σε σημαντικά χαμηλότερες τιμές του δείκτη Hurst, ενώ δεν υπήρχαν σημαντικές επιδράσεις από την αυξημένη αναστολή ή οποιαδήποτε επίδραση στην πολυτροπική εντροπία. Αυτό το εύρημα υποστήριξε ότι ο δείκτης Hurst μπορεί να ανιχνεύσει το κύριο σήμα διέγερσης που προκύπτει από τις μικροκλίμακες. Επιπλέον, όταν ο δείκτης Hurst υπολογίστηκε από τις χρονοσειρές 180 περιοχών του εγκεφάλου στους ανθρώπους, παρατηρήθηκε μια αλληλεπίδραση φύλου και διάγνωσης στην περιοχή του μέσου προμετωπιαίου φλοιού. Συγκεκριμένα, οι άντρες με διάγνωση αυτισμού είχαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα δείκτη Hurst από τις γυναίκες με την ίδια διάγνωση, υποστηρίζοντας περισσότερη διέγερση στους άντρες με τη διάγνωση. Η πολυτροπική εντροπία υπολογίστηκε στις ίδιες περιοχές του εγκεφάλου όπου μια χωρικά πιο ευρεία αλληλεπίδραση φύλου και διάγνωσης παρατηρήθηκε, πέρα από το μέσο προμετωπιαίο φλοιό, συγκεκριμένα σε 13, κυρίως, κινησιοαισθητικές περιοχές. Η κατεύθυνση της επίδρασης έδειχνε τους άντρες με αυτισμό να έχουν χαμηλότερη πολυτροπική εντροπία από τις γυναίκες με αυτισμό εδώ όμως το θεωρητικό πλαίσιο επεξεργασίας πληροφοριών υποστηρίζει ότι χαμηλότερη εντροπία είναι ενδεικτική καλύτερης επεξεργασίας πληροφοριών. Η ανισορροπία Διέγερσης-Αναστολής δεν φάνηκε να σχετίζεται με την πολυτροπική εντροπία, δείχνοντας ότι η συχνότητα φάσματος ισχύος του σήματος της κατάστασης αδράνειας της λειτουργικής μαγνητικής τομογραφίας είναι πιο αντιπροσωπευτική, αν και διαφορικές επιδράσεις του φύλου βρέθηκαν και στην πολυτροπική εντροπία. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να αξιοποιηθούν για τον καθορισμό των διαφορικών χαρακτηριστικών της βιολογίας της διαταραχής αυτιστικού φάσματος με βάση το φύλο, που μπορούν να υποβοηθήσουν τη διάγνωση και την ανεύρεση φαρμακευτικών αγωγών σχετικών με την ανισορροπία Διέγερσης-Αναστολής στις νευρωνικές συνάψεις.

The heterogeneity within the Autism Spectrum Disorder (ASD) poses one of the biggest contemporary challenges when it comes to diagnosis and treatment. Past research points towards sex-related mechanisms as having a differential effect on ASD biology and behaviours. Other lines of research posit that the framework of neuronal noise can help in defining micro-scale processes from macro-scale measurements, which are intrinsic to individuals and can act as biomarkers of the disorder. One such property is Excitation-Inhibition (E:I) imbalance at the synapse level. This project tries to bridge these kinds of research by asking whether there are sex-differential characteristics of intrinsic neuronal noise in the brain of individuals diagnosed with ASD. To start answering this question this project utilizes chemogenetic mice data where excitation and inhibition/silencing at the micro-scales was altered in Medial Prefrontal Cortex (MPFC) of two cohorts while recording resting-state functional magnetic resonance imaging (rsfMRI) data. Subsequently, rsfMRI data from males and females with and without an ASD diagnosis were utilized. In both datasets two different metrics were used to characterized the rsfMRI signal; The Hurst Exponent (H), which is a metric that characterizes the power spectrum density (PSD) and Multi-scale Entropy (MSE) that characterizes irregularity/complexity of a time-series. The results of the animal models showed that increased excitation resulted in significantly lower H values. There were no statistically significant effects of increased inhibition/silencing on H and no effect of either on MSE. Effectively this part indicates that H can capture an excitation dominant signal that stems from the micro-scales. Subsequently, when H was calculated from the rsfMRI time-series of 180 regions in the human brain, a sex-by-diagnosis interaction effect was observed in a MPFC area. Specifically, males with ASD had significantly lower H than females with ASD in that area, indicating more excitation in males with ASD. MSE was calculated in the same brain areas, where a more spatially widespread sex-by-diagnosis interaction effect was observed above and beyond MPFC. In particular the interaction effect was observed on 13 brain regions spanning mainly sensory-motor areas. The direction of effect suggested ASD males to have lower entropy values than ASD females when the two groups are compared. To interpret the MSE effect the framework of information-processing was recruited from previous research, that postulates lower entropy to be indicative of optimal information processing. This project empirically shows H, as is computed from rsfMRI signal, to index increased excitation in MPFC and is different in males and females with ASD. This suggests that males have more intrinsic excitation in this area. E:I was not evident to be related with MSE, suggesting that the PSD of an rsfMRI signal is more representative of E:I imbalance, however sex-differential effects existed on MSE as well. These results can be used for defining the sex differential characteristics of ASD biology that can ultimately aid for diagnosis and can be used for pharmacological treatments related with synaptic E:I imbalance.