Νέες οικογένειες οργανομεταλλικών συμπλόκων (2-([2,2'-Διπυριδιν]-6-υλο)φαινυλο)λευκοχρύσου(ΙΙ) και Ετεροολιγομερών Πυριδινυλο-τριαζόλης: σύνθεση και χαρακτηρισμός αλληλεπίδρασης με ποικίλες τοπολογίες τετραπλών ελικών Γουανίνης

Abstract

G-quadruplexes are unusual secondary nucleic acid structures, which have attracted considerable research interest in recent years, due to their correlation with new promising mechanisms of suppression of various biological processes of carcinogenesis. The aim of this PhD thesis was the design and synthesis of innovative molecules that allow the possibility of intervention in G4 systems, through their specialized recognition and attachment to them. Herein, we describe two new compound classes that have been developed for interaction with selected G-quadruplexes with roles in cancer. The first category consists of square-planar organometallic complexes of Pt(II) with 6-phenyl-2,2΄-dipyridine-substituent and Cl-. The ligand allows for ‘end-stacking’ interactions with terminal G-quartets, while the peripheral side-chains bearing peptidomimetic features ensure additional interactions. The binding strengths of the complexes against a series of G4 folds have been determined showing high selectivity of binding to c-myc for all members of this family, with the binding ability showing a strong dependence on the nature of the side chain. The second class of molecules consists of unconventional, rotationally flexible oligomers with alternating units of pyridine and 1,2,3-triazole, which have been synthesized through ‘click’ reactions. A study of their strength of binding to G4 structures highlighted the ability of the pyridinyl-triazole structural unit as a new recognition pattern for G4, especially c-myc to which in fact one of the analogues showed excellent selectivity, while an analogue with a high optical response was identified. A CD study showed that the two molecules enhancing the helical character of c-myc G4 which gives them characteristics of molecular ‘chaperons’.

Οι τετραπλές έλικες γουανίνης είναι ασυνήθιστες δευτεροταγείς δομές νουκλεϊνικών οξέων, οι οποίες έχουν προσελκύσει τεράστιο ερευνητικό ενδιαφέρον τα τελευταία χρόνια, λόγω της διασύνδεσης τους με νέους υποσχόμενους μηχανισμούς καταστολής διάφορων βιολογικών διεργασίων καρκινογένεσης. Στόχος της παρούσας Διδακτορικής Διατριβής ήταν ο σχεδιασμός και η σύνθεση καινοτόμων μορίων που επιτρέπουν δυνατότητα παρέμβασης σε συστήματα G4, μέσω εξειδικευμένης αναγνώρισης και πρόσδεσης τους σε αυτές. Στην παρούσα εργασία περιγράφονται δύο νέες κατηγορίες μορίων που έχουν αναπτυχθεί για αλληλεπίδραση με επιλεγμένες G-τετραπλές έλικες με ρόλους στον καρκίνο. Η πρώτη κατηγορία αποτελείται από επίπεδα τετραγωνικά οργανομεταλλικά σύμπλοκα Pt(II) με 6-φαινυλο-2,2΄-διπυριδινο-υποκαταστάτη και Cl-. O υποκαταστάτης επιτρέπει αλληλεπίδραση τύπου ‘end-stacking’ σε τερματικές G-τετράδες, ενώ οι περιφερειακές πλευρικές αλυσίδες με πεπτιδομιμητικά χαρακτηριστικά εξασφαλίζουν επιπρόσθετες αλληλεπιδράσεις. Οι ισχύες πρόσδεσης των συμπλόκων σε μια σειρά από G4 έχουν προσδιοριστεί και δείχνουν υψηλή εκλεκτικότητα πρόσδεσης στο c-myc για όλα τα μέλη της οικογένειας αυτής, με την ικανότητα πρόσδεσης να παρουσιάζει ισχυρή εξάρτηση από τη φύση της πλευρικής αλυσίδας. Η δεύτερη κατηγορία μορίων αποτελείται από ασυνήθιστα, περιστροφικά ευέλικτα ολιγομερή με εναλλασσόμενες μονάδες πυριδίνης και 1,2,3-τριαζόλης, τα οποία έχουν συντεθεί μέσω αντίδρασης ‘click’. Μελέτη της ισχύος πρόσδεσης τους σε G4 ανέδειξε την ικανότητα της μονάδας πυριδινυλο-τριαζόλης ως νέου μοτίβου αναγνώρισης για δομές G4, ειδικά του c-myc, προς το οποίο μάλιστα το ένα από τα ανάλογα παρουσίασε εξαιρετική εκλεκτικότητα, ενώ προσδιορίστηκε και ένα ανάλογο με υψηλή οπτική απόκριση. Μελέτη CD έδειξε ότι δύο μόρια ενισχύουν σε σημαντικό βαθμό τον ελικοειδή χαρακτήρα του c-myc G4 πράγμα που τους προσδίδει χαρακτηριστικά μοριακών ‘chaperons’.