Ultrasound-mediated, image-guided approaches for drug delivery in a machine perfused pig liver

Abstract

Οι ιατρικοί υπέρηχοι σε συνδυασμό με τα σκιαγραφικά υπερήχων (μικροφυσαλλίδες) και τη χορήγηση φαρμάκων έχουν μεγάλες προοπτικές για την αντιμετώπιση σοβαρών παθήσεων, αφού υπόσχονται αυξημένη αποτελεσματικότητα των φαρμάκων και βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών. Η αλληλεπίδραση των υπερήχων και των μικροφυσαλίδων έχει τη δυνατότητα να ενισχύσει την εναπόθεση του φαρμάκου στην νοσούσα περιοχή διαφοροποιώντας τη διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης και επιτρέποντας την πρόσληψη ουσιών που υπό κανονικές συνθήκες δεν θα εισχωρούσαν στα καρκινικά κύτταρα. Η πλειοψηφία των πειραμάτων σε προηγούμενες δημοσιευμένες εργασίες στον τομέα αυτό έγινε σε κυτταρικές καλλιέργειες ή σε μικρά ζώα. Έτσι, η παρούσα διατριβή έχει ως στόχο να προωθήσει την έρευνα στον τομέα την ενισχυμένης χορήγησης φαρμάκων με χρήση υπέρηχων και μικροφυσαλίδων αναπτύσσοντας καινούρια εργαλεία και μεθόδους σε ένα περιβάλλον με μεγάλη κλινική συσχέτιση. Συγκεκριμένα, σε αυτή τη διδακτορική διατριβή τα πειράματα πραγματοποιήθηκαν σε χοιρινό ήπαρ (συκώτι γουρουνιού) το οποίο διατηρείτο σε πλήρη λειτουργία μέσω μηχανικής αιμάτωσης και μοιάζει με το ανθρώπινο ήπαρ σε μέγεθος, ανατομία και φυσιολογία. Η συνεισφορά της παρούσας εργασίας στο πεδίο της ενισχυμένης χορήγησης φαρμάκων μέσω υπερήχων πραγματοποιήθηκε με: (α) την ανάπτυξη ενός κλινικά σχετιζόμενου περιβάλλοντος για την πραγματοποίηση των πειραμάτων (πλατφόρμα μηχανικής αιμάτωσης και διατήρησης του χοιρινού ύπατος), (β) τη μελέτη του ακουστικού πεδίου που εφαρμόζεται σε θεραπευτικές εφαρμογές υπερήχων, (γ) την ανάπτυξη μεθόδων απεικόνισης και ποσοτικοποίησης της ροής στη μικροκυκλοφορία για την παρακολούθηση της θεραπείας και των αποτελεσμάτων της και (δ) τη μελέτης της αλληλεπίδρασης των υπερήχων και των μικροφυσαλίδων στην μικρό-αγγείωση του χοιρινού ύπατος.

The physical interaction of ultrasound and microbubbles has the potential to enhance drug delivery by altering cell’s membrane permeability, allowing for the uptake of normally impermeable macromolecules, a process often referred to as sonoporation. As the majority of previously published works in this field was performed in-vitro in cell cultures or in small animal models, this thesis aimed to contribute in the area of ultrasound-enhanced drug delivery by developing new tools and methods that will advance research to a full scale clinically relevant environment. The present thesis deals with the investigation of ultrasound-mediated drug delivery approaches in a machine perfused pig liver and specifically develops the following building blocks: (a) a clinically relevant machine perfused liver model, (b) methods for in-situ acoustic pressure calculation, (c) imaging and quantification approaches for closely monitoring therapy and its outcomes, and (d) study of ultrasound and microbubble mediated extravasation. The outcomes of the present thesis can be used to further advance the state of the art in ultrasound-mediated drug delivery and help its establishment in the clinics.