Re-engineering the tumor microenvironment to improve therapy

Abstract

Οι καρκινικοί όγκοι με την ανάπτυξη τους δημιουργούν εξωτερικές τάσεις οι οποίες προκαλούν παραμόρφωση στους ιστούς που τον περιβάλλουν και συμπιέζουν τα αιμοφόρα αγγεία και τα λεμφαγγεία. Με τη συμπίεση των λεμφαγγείων, τα οποία μεταφέρουν τα περιττά υγρά, έχουμε αύξηση της πίεσης στον ενδιάμεσο χώρο η οποία ενθαρρύνει τη μετάσταση και παρεμποδίζει τη μεταφορά φαρμάκων. Η συμπίεση των αιμοφόρων αγγείων οδηγεί στη μείωση της ροής αίματος με αποτέλεσμα να έχουμε έλλειψη οξυγόνου και να είναι αδύνατη η μεταφορά θρεπτικών συστατικών στα διάφορα μέρη του σώματος, έτσι δεν λειτουργεί το ανοσοποιητικό σύστημα, αυξάνεται η πιθανότητα μετάστασης και η χημειοθεραπεία δεν είναι λειτουργική. Η ανάγκη να είναι λειτουργικά τα αγγεία και να έχουμε μεγαλύτερη ποσότητα φαρμάκου που μεταφέρεται απαιτεί τη μείωση των τάσεων που αναπτύσσονται. Στη μελέτη αυτή έγινε προσπάθεια όλες αυτές οι παρατηρήσεις να επιβεβαιωθούν τόσο με μαθηματική μοντελοποιήση αλλά και με πειραματικές μελέτες. Αρχικά, αναπτύχθηκε ένα μαθηματικό μοντέλο το οποίο εξετάζει τη διασύνδεση που υπάρχει μεταξύ της οξυγόνωσης των καρκινικών όγκων που βοηθούν στην ανάπτυξη, την ανομοιογενή συμπίεση των αγγείων και τη μεταφορά των φαρμάκων λόγω των τάσεων που αναπτύσσονται στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Επιπρόσθετα το μοντέλο αυτό χρησιμοποιήθηκε για να εξεταστεί η αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας όταν χορηγείται σε διαφορετικές δόσεις και κυρίως σε χαμηλότερες δόσεις. Επιπρόσθετα μελετήθηκε πειραματικά σε πειραματόζωα η επίδραση φαρμάκων στο μικροπεριβάλλον του όγκου και πως υποβοηθούν στην βέλτιστη μεταφορά της χημειοθεραπείας.

Tumors generate mechanical forces during growth and progression. These forces are able to compress blood and lymphatic vessels, reducing perfusion rates and creating hypoxia. When exerted directly on cancer cells, they can increase cells’ invasive and metastatic potential. Tumor vessels— while nourishing the tumor—are usually leaky and tortuous, which further decreases perfusion. In parallel, vessel leakiness together with vessel compression causes a uniformly elevated interstitial fluid pressure. Both hypo-perfusion and elevated fluid pressure hinder delivery of blood-borne therapeutic agents, lowering the efficacy of chemo- and nanotherapies. Taming these forces can improve therapeutic outcomes in many cancers. In this study, we developed a biomechanical computer model of tumor growth to investigate the interconnections among tumor perfusion and oxygenation that supports cancer cell proliferation, the heterogeneous accumulation of mechanical stresses owing to tumor growth, the non-uniform compression of intratumoral blood vessels due to the mechanical stresses, and the insufficient delivery of oxygen and therapeutic agents because of vessel compression. This model was extended to investigate the benefits of different dose administration schedules and especially the efficacy of low dose chemotherapy, called metronomic chemotherapy. Importantly, model predictions were validated experimentally with a series of in vivo experiments in mice-bearing breast tumors. We found that repurposing of clinically approved antifibrotic drugs has the potential to alleviate solid stresses and fluid pressures in tumors, which resulted in decompression of intratumoral blood vessels and improved tumor perfusion. Improved perfusion, in turn, increased the delivery of cytotoxic drugs and the efficacy of the treatment. The results of these studies are transferable to the clinic as they can lead to phase II clinical trials for the combinatorial use of common antifibrotic drugs with chemotherapy.