New chemistry of N'-arylbenzamidines

Abstract

Η παρούσα διδακτορική διατριβή αρχίζει με μια σύντομη εισαγωγή (Κεφάλαιο 1) στην ετεροκυκλική χημεία, η οποία στη συνέχεια επικεντρώνεται στο άζωτο ως ετεροάτομο σε αρωματικά συστήματα, καθώς επίσης και στην χρήση των αμιδινών ως πρόδρομα μόρια για τη σύνθεση ιμιδαζολών και πυριμιδινών. Στο Κεφάλαιο 2, γίνεται αρχικά διερεύνηση της κλασικής σύνθεσης των N'-αρυλοβενζαμιδινών 126, χρησιμοποιώντας ως πρόδρομα μόρια ανιλίνες και βενζονιτρίλια υπό την παρουσία του AlCl3. Ακολούθως, παρουσιάζεται μια βελτιωμένη σύνθεση των N'-αρυλοβενζαμιδινών 126, η οποία απαιτεί τον σχηματισμό του συμπλόκου βενζονιτρίλιο-AlCl3 πριν από την προσθήκη της ανιλίνης. Έχοντας συνθέσει μια μικρή βιβλιοθήκη από 2-αμινοφαινυλο-N'-αρυλοβενζαμιδίνες 75 διερευνήσαμε την αντίδρασή τους με τα ηλεκτρονιόφιλα 4,5-διχλωρο-1,2,3-διθειαζολικό χλωρίδιο (74) (Appel salt) και τετρακυανοαιθένιο (TCNE): Η επεξεργασία των 2-αμινοφαινυλο-N'-αρυλοβενζαμιδινών 75 με το Appel salt 74 έδωσε τα καινούρια 3-αρυλ-4-ιμινο-3,4-διυδροκιναζολινο-2-καρβονιτρίλια 103 (Κεφάλαιο 3). Αντιθέτως, η επεξεργασία των 2-αμινοφαινυλ-N'-αρυλβενζαμιδινών 75 με το TCNE αναφέρεται ότι, οδηγεί στον σχηματισμό των ισομερών 4-αρυλoκιναζολινο-2-καρβονιτριλίων 76. Στο Κεφάλαιο 4 παρουσιάζεται η επαναδιερεύνηση της αντίδρασης η οποία οδήγησε στην εύρεση τριών διαφορετικών συνθηκών οι οποίες δίνουν ως κύρια προϊόντα τα [4H-ιμιδαζολο-4-υλιδενο]μαλονονιτρίλια 106, τα 4-αρυλoκιναζολινο-2-καρβονιτρίλια 76 ή τις ιμινοκιναζολίνες 103, αντίστοιχα. Στο Κεφάλαιο 5, η προαναφερθείσα αντίδραση με το TCNE απλουστεύθηκε για την αποφυγή του σχηματισμού των κιναζολινών 76 ή 103. Επομένως, η αντικατάσταση των 2-αμινοφαινυλο-N'-αρυλοβενζαμιδινών 75 με τις N'-αρυλοβενζαμιδίνες 126 οδήγησε στον σχηματισμό των (1,2,2-τρικυανοβινυλο)βενζαμιδινών 156 σε καλές αποδόσεις, οι οποίες μπορούν να υποστούν κυκλοποίηση 5-exo-dig και να αποδόσουν τα ισομερή [1H-ιμιδαζολο-4(5H)-υλιδενο]μαλονονιτρίλια 157 σε ψηλές αποδόσεις. Τα μαλονονιτρίλια 157 με τη σειρά τους μπορούν να υποστούν αναδιάταξη Dimroth για να δώσουν τα [1H-ιμιδαζολο-5(4H)-υλιδενο]μαλονονιτρίλια 158 σε ψηλές αποδόσεις, ενώ η θερμόλυση των μαλονονιτριλίων 158 οδηγεί στον σχηματισμό των 2-φαινυλο-3H-ιμιδαζολο[4,5-b]κινολινο-9-καρβονιτριλίων 159. Στο Κεφάλαιο 6, παρουσιάζεται η επεξεργασία των άμεσα διαθέσιμων κιναζολιμινών και 4-ανιλινοκιναζολινών με μια πληθώρα από καταλύτες Pd και Cu η οποία δίνει πρόσβαση, μέσω οξειδωτικών και μη οξειδωτικών συζεύξεων, στα βενζο[4,5]ιμιδαζο[1,2-c]κιναζολινο-6-καρβονιτρίλια 215 σε ψηλές αποδόσεις.

The Thesis begins with a brief introduction (Chapter 1) on heterocyclic chemistry, which then focuses on nitrogen heteroaromatics and the use of amidines in the synthesis of imidazoles and pyrimidines. In Chapter 2, the classical synthesis of N'-arylbenzamidines 126, starting from anilines and benzonitriles in the presence of AlCl3, is reinvestigated. Herein, an improved synthesis of N'-arylbenzamidines 126 is presented, that involves preforming the AlCl3 complex of benzonitrile prior to the addition of the aniline. Having in hand a small library of 2-aminophenyl-N'-arylbenzamidines 75 their reaction with electrophiles, 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium chloride (74) (Appel salt) and tetracyanoethene (TCNE) was investigated: The treatment of 2-aminophenyl-N'-aryl-benzamidines 75 with Appel salt 74 gave novel 3-aryl-4-imino-3,4-dihydroquinazoline-2-carbonitriles 103 (Chapter 3). In contrast, treatment of 2-aminophenyl-N-arylbenzamidines 75 with TCNE was reported to afford the isomeric 4-arylquinazoline-2-carbonitriles 76. In Chapter 4 a reinvestigation of this reaction leads to three sets of conditions that give as major products the [4H-imidazol-4-ylidene]malononitriles 106, the 4-arylquinazoline-2-carbonitriles 76 or the iminoquinazolines 103, respectively. In Chapter 5, the latter reaction with TCNE was simplified to avoid the formation of either quinazolines 76 or 103. As such, by replacing 2-amino-N'-arylbenzamidines 75 with N'-arylbenzamidines 126 a series of (1,2,2-tricyanovinyl)benzamidines 156 prepared in good yields that can undergo a 5-exo-dig cyclization to yield the isomer [1H-imidazol-4(5H)-ylidene]malononitriles 157 in high yields. These can then Dimroth rearrange to give the [1H-imidazol-5(4H)-ylidene]malononitriles 158 in high yields, thermolysis of which formed the 2-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]quinoline-9-carbonitriles 159. In Chapter 6, treatment of the readily available quinazolinimines and 4-anilinoquinazolines with a variety of Pd and Cu catalysts gave access, via oxidative and non oxidative coupling routes, to the biologically important benzo[4,5]imidazo[1,2-c]quinazoline-6-carbonitriles 215 in variable yields.