Understanding the neural code through exploration of the causes of firing

Abstract

Όταν αναφερόμαστε στον νευρωνικό κώδικα εννοούμε τους μηχανισμούς με τους οποίους οι νευρώνες και τα νευρωνικά δίκτυα μετατρέπουν πληροφορίες σε ακολουθίες από πυροδοτήσεις. Η ανακάλυψη και κατανόηση αυτών των μηχανισμών είναι θεμελιώδη βήματα προς την κατανόηση των μεθόδων με τις οποίες ο εγκέφαλος κωδικοποιεί, αποκωδικοποιεί και επεξεργάζεται πληροφορίες. Βασικός παράγοντας προς την επίλυση του προβλήματος του νευρωνικού κώδικα είναι η δυνατότητα να προσδιορίσουμε τον τρόπο λειτουργίας ενός νευρώνα: αν δηλαδή λειτουργεί ως χρονικός συναθροιστής δυναμικών (temporal integrator) ή ανιχνευτής ταυτόχρονων δυναμικών (coincidence detector). Γενικότερα, αυτό το πρόβλημα μπορεί να εκφραστεί με όρους χρονικών κλιμάκων της επεξεργασίας σημάτων από τον νευρώνα. Μπορούμε να το επιλύσουμε μετρώντας την χρονική ακρίβεια με την οποία ένας νευρώνας διακρίνει διαφορετικά ερεθίσματα. Αυτή η προσέγγιση γενικεύει την έννοια του τρόπου λειτουργίας του νευρώνα από τους δύο εναλλακτικούς τρόπους λειτουργίας σε ένα συνεχές φάσμα λειτουργιών, στα άκρα του όποιου βρίσκονται οι δύο ακραίοι τρόποι λειτουργίας: η χρονική συνάθροιση δυναμικών και η ανίχνευση ταυτόχρονων δυναμικών. Η παρούσα διατριβή προτείνει διάφορες μεθόδους για την επίλυση του προβλήματος του νευρωνικού κώδικα και συγκεκριμένα τις χρονικές κλίμακες με τις οποίες οι νευρώνες επεξεργάζονται πληροφορίες. Συγκεκριμένα, ο σκοπός της διατριβής αυτής είναι να παρουσιάσει μεθόδους με τις οποίες μπορούμε να υπολογίσουμε τον τρόπο λειτουργίας ενός νευρώνα μέσω προσομοιώσεων και μέσω των υπολογισμών αυτών να κατανοήσουμε τους τρόπους με τους οποίους ο τρόπος λειτουργίας ενός νευρώνα ορίζεται από τις ενδογενείς και εξωγενείς ιδιότητες του. Η πρώτη μας συνεισφορά στην επίλυση του προβλήματος είναι η ανάπτυξη μιας μεθόδου που υπολογίζει τον τρόπο λειτουργίας ενός νευρώνα μέσω της κλίσης της εκπόλωσης του δυναμικού της μεμβράνης του, πριν την πυροδότηση ενός δυναμικού ενεργείας. Δείχνουμε ότι η μέθοδός μας μπορεί να προσδιορίσει το βαθμό συγχρονισμού που είναι υπεύθυνος για την πυροδότηση δυναμικών ενεργείας σε ένα απλό μοντέλο νευρώνα και περιγράφουμε πώς η μέτρηση αυτή είναι ισοδύναμη με τον τρόπο λειτουργίας του νευρώνα. Χρησιμοποιώντας αυτή τη μέθοδο, δείχνουμε ότι ο τρόπος λειτουργίας ενός νευρώνα με μηχανισμό μερικής επαναπόλωσης, όταν πυροδοτεί ακανόνιστα σε πολύ ψηλές συχνότητες, είναι κατά κύριο λόγο χρονικός συναθροιστής δυναμικών με μικρή χρονική σταθερά διαρροής δυναμικού και χαμηλό κατώφλι. Επιπλέον, συμπεραίνουμε ότι σε πολύ υψηλές συχνότητες πυροδότησης, το συνεχές φάσμα λειτουργιών του νευρώνα μικραίνει, καθώς οι ορισμοί των δύο άκρων συγκλίνουν μέχρι τα δύο άκρα να γίνουν δυσδιάκριτα. Στη συνέχεια, διερευνούμε πώς ο συγχρονισμός στην είσοδο του νευρώνα συσχετίζεται με τον τρόπο λειτουργίας του και, κυριότερα, πώς αυτή η σχέση διαμορφώνεται από τις ιδιότητες του νευρώνα και των εισερχομένων ακολουθιών δυναμικών ενεργείας. Ανακαλύπτουμε ότι η σχέση μεταξύ συγχρονισμού στην είσοδο και τρόπου λειτουργίας καθορίζεται κυρίως από το πλάτος της εκπόλωσης που προκαλεί μία ενιαία, συγχρονισμένη άφιξη δυναμικών ενεργείας από τους προσυναπτικούς νευρώνες του κυττάρου και οποιαδήποτε άλλα χαρακτηριστικά των εισόδων, όπως ο ρυθμός άφιξης δυναμικών, δεν επηρεάζει τον τρόπο λειτουργίας. Επίσης αναπτύσσουμε μία μέθοδο για τον υπολογισμό των παραμέτρων του σήματος εισόδου ενός απλού μοντέλου νευρώνα, κάτω από ορισμένες προϋποθέσεις. Μέσα από αυτές τις παραμέτρους, μπορούμε να ανασχηματίσουμε το σήμα στην είσοδο του νευρώνα και να εξαγάγουμε συμπεράσματα για τον βαθμό συγχρονισμού των δυναμικών ενεργείας στην είσοδο και, κατ' επέκταση, τον τρόπο λειτουργίας. Αυτή η μέθοδος αναδιαμόρφωσης του σήματος στην είσοδο διαφέρει από την μέθοδο που βασίζεται στην κλίση του δυναμικού της μεμβράνης στον τρόπο με τον οποίο περιγράφεται η συμπεριφορά του νευρώνα: θεωρεί ότι το σήμα εισόδου αποτελείται από περιοδικές εκπυρσοκροτήσεις συσχετισμένων δυναμικών ενεργείας, με μικρές τυχαίες αποκλίσεις στους χρόνους πυροδοτήσεων, το οποίο προσομοιώνουμε με τη χρήση ενός θορυβώδους ημιτονοειδούς κύματος. Δείχνουμε ότι όταν οι υποθέσεις μας ισχύουν, η μέθοδος μας μπορεί να υπολογίσει τις παραμέτρους του σήματος εισόδου με πολύ υψηλή ακρίβεια. Τέλος, μελετάμε τη χρονική ακρίβεια της ανίχνευσης ταυτόχρονων δυναμικών σε ένα μορφολογικά ανακατασκευασμένο μοντέλο νευρώνα. Η έρευνα αυτή επικεντρώνεται στην ανακάλυψη των μηχανισμών μάθησης που επιτρέπουν στο κύτταρο να μάθει να διακρίνει ζεύγη δυναμικών ενεργείας με μικρές διαφορές στο χρόνο άφιξής τους στην είσοδο. Γενικότερα, διερευνούμε τα όρια της ικανότητας του νευρώνα να διακρίνει αυτού του είδους σήματα και τον τρόπο με τον οποίο αυτά τα όρια επηρεάζονται από τις διάφορες ιδιότητες των σημάτων στην είσοδο. Η ανάλυσή μας δείχνει ότι, για το μοντέλο που χρησιμοποιήθηκε στην έρευνά μας, η ακρίβεια δεν είναι αρκετά ψηλή ώστε να μπορεί ο νευρώνας να διακρίνει μικρές διαφορές (της τάξης των μερικών χιλιοστών του δευτερολέπτου) στις καθυστερήσεις μεταξύ ζευγών δυναμικών ενεργείας στην είσοδο. Δείχνουμε επίσης ότι η ευαισθησία του νευρώνα σε ζεύγη δυναμικών ενεργείας στην είσοδο με ψηλή ακρίβεια στους χρόνους καθυστερήσεων μεταξύ τους, μειώνεται όταν η μεμβράνη είναι εκπολωμένη από ένα σταθερό ρεύμα. Όπως φαίνεται από τα αποτελέσματα και τις συνεισφορές μας, δεν παρέχουμε οριστικές απαντήσεις στο ερώτημα του τρόπου λειτουργίας του νευρώνα. Αντί αυτού, φτάνουμε σε γενικά συμπεράσματα σχετικά με τους τρόπους με τους οποίους ο τρόπος λειτουργίας ενός νευρώνα ορίζεται από διάφορες ιδιότητες του νευρώνα και της συμπεριφοράς του.

The neural code refers to the mechanisms with which single cells and networks of neurons transform information into sequences of spike trains. Discovering and understanding these mechanisms is fundamental to understanding information encoding, decoding and processing in the brain. A key aspect of solving the problem of the neural code is the ability to determine the operational mode of a single cell: whether it is a temporal integrator or a coincidence detector. More generally, this problem is a question of time scales of neural processing and in particular, it can be solved by identifying the temporal precision with which a neuron can distinguish between stimuli. This approach generalises the idea of a binary operational mode to a continuum which lies between the two extremes---temporal integration and coincidence detection. This thesis proposes a number of methods for addressing the problem of the neural code and more specifically the time scales of neural processing, which define the operational mode of neurons. In particular, the purpose of this thesis is to provide methods with which the operational mode of simulated single neurons can be measured and through these measurements, understand the ways in which the operational mode is shaped by features of the neuron and its input. We present methods which we developed to identify the operational mode of single neurons, by observing their behaviour under simulated conditions. We aim to understand how the operational mode is defined by the the intrinsic and extrinsic properties of a cell being observed. Our first contribution towards solving this problem is the development of a measure of the operational mode which depends on observations of the slope of the membrane potential of the neuron immediately prior to firing. We show that our measure can identify the degree of synchrony that is responsible for firing spikes in a simple neuron model and describe how this measurement is equivalent to the operational mode. Using this measure, we show that the operational mode of a neuron with partial somatic reset, when firing highly irregular spike trains at high rates, is primarily a temporal integrator with short leak time constant and low threshold. In addition, at very high rates, the continuum of operational modes shrinks as the definitions of the two extremes converge and they become indistinguishable. We then investigate how input synchrony relates to the operational mode and more importantly, how this relationship is shaped by the properties of the neuron and the input spike trains. We find that the relationship between input synchrony and operational mode is primarily determined by the amplitude of depolarisation caused by a single, synchronous arrival of spikes from a pre-synaptic population and that other features of the input, such as spike rates, do not affect the operational mode. We also developed a method for estimating the parameters of the input of a simple neuron model, under certain assumptions. Through these parameters, we can reconstruct the input signal driving the neuron and make inferences about the degree of synchrony driving the cell and by extension, the operational mode. This input reconstruction technique differs from the membrane potential slope-based measure in the way that the neuron's behaviour is formalised: the input is assumed to be composed of periodic bursts of correlated spike volleys, with small random deviations in spike times, which we simulate using a noisy sine wave. We show that when our assumptions hold, our method can determine the parameters of the input signal with very high accuracy. Finally, we investigate the temporal precision of coincidence detection in a morphologically reconstructed neuron model. Our work focuses on discovering learning mechanisms that allow the cell to learn to distinguish input spike pairs with small differences in delays. More generally, we investigate the limits of the ability of the neuron to distinguish such signals and the way in which these limits are affected by various properties of the input. Our analysis revealed that, for the model used in our work, the precision is not high enough to distinguish between small differences (on the order of a few milliseconds) in delays between input spikes. We also show that the neuron's sensitivity to precise input spike pairs is reduced when the membrane is depolarised by a constant background current. As seen by the results and our contributions, we did not actually provide a definitive answer to the question of which operational mode neurons employ. Instead, as indicated above, we arrived at general conclusions regarding the ways in which the operational mode is defined by various properties of the neuron and its Behaviour.