In silico studies for the prediction of regional aerosol deposition in the human airways

Abstract

Η πρόβλεψη των χαρακτηριστικών της σωματιδιακής εναπόθεσης στους αεραγωγούς του ανθρωπίνου πνεύμονα αποτελεί χρήσιμη πληροφορία στην ανάπτυξη εισπνεόμενων φαρμάκων αλλά και για την αξιολόγηση των επιπτώσεων στην ανθρώπινη υγεία της έκθεσης σε αιωρούμενα σωματίδια. Εκτίμηση της σωματιδιακής εναπόθεσης μπορεί να γίνει με μεθόδους ιατρικής απεικόνισης, οι οποίες όμως συνήθως επιβάλλουν έκθεση σε επιβλαβή́ ακτινοβολία και έτσι αποφεύγονται. Η ανάπτυξη των υπολογιστών τα τελευταία χρόνια, έχει καταστήσει τις μεθόδους υπολογιστικής ρευστομηχανικής μια προσιτή λύση που μπορεί να συμπληρώσει τις πειραματικές μεθόδους ενώ μπορεί να δώσει λεπτομερή εικόνα τόσο για τα χαρακτηριστικά της εναπόθεσης αλλά και της ροής του αέρα διαμέσου των αεραγωγών. Η παρούσα διδακτορική́ διατριβή έχει σαν στόχο την περαιτέρω ανάπτυξη και χρήση υπολογιστικών μέθοδών για την μελέτη της ροής του αέρα και της εναπόθεσης σωματιδίων στο ανθρώπινο αναπνευστικό σύστημα. Επιπρόσθετα, στοχεύει στην ανάπτυξη μέθοδών που θα οδηγήσουν σε μείωση του υπολογιστικού κόστους που απαιτείται για την προσομοίωση ολοκλήρου του ανθρωπίνου πνεύμονα. Στο πρώτο μέρος μελετάται η μεταφορά και εναπόθεση σωματιδίων σε μια ρεαλιστική γεωμετρία του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος που ανακατασκευάστηκε από δεδομένα ιατρικής απεικόνισης χρησιμοποιώντας την μέθοδο προσομοίωσης μεγάλων δινών για την επίλυση του πεδίου ροής. Εξετάστηκε η επίδραση ενός ρεαλιστικού προφίλ ταχύτητας εισόδου, το οποίο βρέθηκε να οδηγεί σε αυξημένη εναπόθεση κυρίως στην περιοχή της γλώσσας, συγκριτικά με την περίπτωση ομοιόμορφης κατανομής ταχύτητας στην είσοδο. Επιπλέον, εξετάστηκε η επίδραση της παροχής εισπνεόμενου αέρα και της ηλεκτροστατικής φόρτισης των σωματιδίων στα χαρακτηριστικά εναπόθεσης του εισπνεόμενου αερολύματος. Συνολικά, παρατηρήθηκε σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ του μεγέθους του σωματιδίου, του ηλεκτροστατικού του φορτίου και της παροχής εισπνεόμενου αέρα. Στο δεύτερο μέρος της εργασίας μελετάται η επίδραση της γεωμετρίας των εξωθωρακικών αεραγωγών στην εναπόθεση σωματιδίων στους άνω βρογχικούς αεραγωγούς σε συνθήκες σταθερής εισπνοής που συναντώνται σε περιπτώσεις χορηγήσεις εισπνεόμενων φαρμάκων. Ο στόχος είναι να διερευνηθεί κατά ποσόν μπορούν να χρησιμοποιούνται τυποποιημένες γεωμετρίες εξωθωρακικών αεραγωγών για να γίνει ακριβής πρόβλεψη των χαρακτηριστικών εναπόθεσης στους άνω βρογχικούς αεραγωγούς ενός ασθενούς. Το κέρδος από́ ενδεχομένη χρήση τυποποιημένης γεωμετρίας εξωθωρακικών αεραγωγών είναι η μείωση στο χρόνο πρόβλεψης της τοπικής εναπόθεσης, που μπορεί να συνεισφέρει στην αποτελεσματικότερη χορήγηση εισπνεόμενων φαρμάκων για την θεραπεία παθήσεων των άνω βρογχικών αεραγωγών (πχ. άσθμα). Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η εναπόθεση σωματιδίων στους άνω βρογχικούς αεραγωγούς μπορεί να υπολογιστεί με αρκετή ακρίβεια εάν είναι γνωστή η κατανομή μεγέθους των σωματιδίων που εξέρχεται από τους εξωθωρακικούς αεραγωγούς. Επιπλέον, τα ευρήματά μας υποδεικνύουν ότι σε περιπτώσεις όπου μελετάται η εναπόθεση σωματιδίων στους άνω βρογχικούς αεραγωγούς για συγκεκριμένους πληθυσμούς, το υπολογιστικό κόστος μπορεί να μειωθεί χρησιμοποιώντας τυποποιημένες γεωμετρίες εξωθωρακικών αεραγωγών για τις οποίες το πεδίο ροής έχει υπολογιστεί εκ των προτέρων. Σε αυτή την περίπτωση μπορούν να αξιοποιηθούν οι διαθέσιμες βάσεις δεδομένων αξονικής τομογραφίας θώρακα για να εξαχθούν συμπεράσματα όσον αφορά τα χαρακτηριστικά εναπόθεσης στο συγκεκριμένο πληθυσμό. Στο τρίτο μέρος της εργασίας αναπτύσσεται μέθοδος για την πρόβλεψη της σωματιδιακής εναπόθεσης σε μοντέλο που περιλαμβάνει βρογχικό δέντρο 10 γενεών ενωμένο με αναπνευστικές κυψελίδες. Για να γίνει δυνατή η προσομοίωση, το μοντέλο αποσυνδέεται λαμβάνοντας υπόψη τις συνθήκες στρωτής ροής με χαμηλούς αριθμούς Reynolds και την απλοποιημένη γεωμετρία. Συνεπακόλουθα, προσομοιώνεται μόνον μια διακλάδωση ανά γενιά στο βρογχικό δέντρο και ένα μοντέλο αναπνευστικής κυψελίδας, τόσο για την φάση του αέρα όσο και για την σωματιδιακή φάση, για την οποία λαμβάνεται υπόψη η πραγματική θέση των σωματιδίων στο μοντέλο ώστε να γίνεται ορθός υπολογισμός των δυνάμεων βαρύτητας. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την σημαντική μείωση του υπολογιστικού κόστους και καθιστά εφικτή την προσομοίωση μεγάλων περιοχών του ανθρώπινου πνεύμονα. Η προτεινομένη μεθοδολογία μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε μελέτες εναπόθεσης σε μοντέλα ασθενούς ή παιδικού πνεύμονα. Επιπρόσθετα, μπορούν να εξαχθούν μαθηματικές σχέσεις που περιγράφουν την εναπόθεση οι οποίες στη συνέχεια να χρησιμοποιηθούν σε απλουστευμένα αναλυτικά μοντέλα για γρήγορους υπολογισμούς.

Knowledge of aerosol deposition characteristics in the human airways is important in pulmonary drug delivery as well as in assessing health effects of inhaled pollutants. Determination of deposited aerosol dose can be accomplished in vivo, in vitro or in silico. In vivo techniques describe the real state but their usage remains limited due to insufficient spatial resolution and concerns over patient exposure to radiation. In vitro methods allow systematic studies on particle size and flowrate effects, but they are costly and time-consuming and cannot easily be performed on a routine basis. In silico methods can fill this gap by providing detailed information about regional deposition and airflow characteristics in the human airways. The objective of this thesis is to advance the use of Computational Fluid-Particle Dynamics (CFPD) tools in studies related to aerosol transport and deposition and provide new insights concerning airflow physics and deposition mechanisms in both the upper airways and the peripheral lung. In addition, towards high resolution simulations of airflow and particle deposition in the entire lung, our goal is to develop methods that lead to reductions in the associated computational costs. In the first part, airflow and particle deposition in a realistic geometry of the human upper airways derived from computed tomography scans, is examined using Large Eddy Simulations. A realistic inlet velocity profile, measured at the breathing zone of a thermal breathing manikin was used to assess the effect of inlet conditions on deposition in the extrathoracic airways. We have found that realistic inlet conditions result in enhanced deposition, mostly on the tongue. Furthermore, the influence of inhalation flowrate and electrostatic charge carried by particles on deposition was examined. Overall, we observe a significant interplay between particle size, electrostatic charge, and flowrate. In the second part, we have carried out a numerical investigation in order to determine the effect of the extrathoracic airways on regional deposition in the tracheobronchial airways. The goal is to examine whether standardized mouth-throat models can be utilized for accurate deposition predictions in the tracheobronchial airways resulting in significant reductions in the computational cost. Our results suggest that accurate predictions of regional deposition in the tracheobronchial airways can be obtained if the particle size distribution that escapes filtering in the mouth-throat of a particular patient is known or can be estimated. These findings open the prospect for significant reductions in the computational expense, especially in the context of in silico population studies, where the aerosol size distribution and precomputed flow field from standardized mouth-throat models could be used with large numbers of tracheobronchial geometries available from chest computed tomography scans. In the third part, we introduce an efficient CFPD-based methodology for the prediction of aerosol deposition in the deep lung under various breathing scenarios. In the proposed methodology, the computational cost is reduced by taking advantage of the flow similarity in the distal regions of the lung. Topological information is used to account for the correct gravitational force on the particles, emulating their transport characteristics in the actual tree. The developed methodology can be adopted for future studies in diseased models of the peripheral lung or models of a child’s lung. Furthermore, the outcomes of the CFD methodology for a range of factors known to influence aerosol transport in the deep lung can be used to extend the predicting capabilities of simpler analytical 1-D models.