Mathematical modeling and systems biology applications in oncology

Abstract

This thesis uses the valuable tool of mathematical modelling to model and analyse complex biological systems (Systems Biology) to investigate tumor progression and treatment. It applies a tumor growth model to different applications incorporating various modelling approaches. The thesis begins with an introductory chapter (Chapter 1) providing a framework of the mathematical analysis for cancer, then in Chapter 2 it integrates non-invasive imaging techniques creating a patient specific mathematical model. The model is the first one to our knowledge that uses patients’ Magnetic Resonance Elastography (MRE) images to simulate the effect of tumor-specific biomechanical properties and their effects on tumor anisotropic growth, vascular density heterogeneity and chemotherapy delivery. The results show that incorporating MRE data provide a more accurate calculation of intratumoral mechanical stresses and enables a better mathematical description of subsequent events, such as the heterogeneous development of the tumor vasculature and intrapatient variations in tumor perfusion and delivery of drugs. This work was published in the journal Cancers. 2022;14: 884. https://doi.org/10.3390/cancers14040884 In Chapter 3 the tumor growth model is extended to investigate the immune response after administration of immunotherapy. Specifically, it determines the efficacy of intratumorally-injected conjugated-cytokines accounting for properties of the tumor microenvironment and the conjugated-cytokines. Model simulations show how the properties of the tumor and of the conjugated-cytokines determine treatment outcomes and how selection of proper parameters can optimize therapy. This work has been published in PLOS Computational Biology. 2023;19: e1011740. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011740 In Chapter 4, the modeling framework of Chapter 3 was combined with Pharmacokinetic-Pharmacodynamic modeling to incorporate the tumor draining lymph nodes were important functions of the immune system take place like the antigen presentation and the development of cytotoxic immune cells. This model incorporates immune checkpoint blockade (ICB) therapy which is another type of immunotherapy. The results show that combination of ICB therapy and normalization treatments, that aim to improve tumor perfusion, decreases interstitial fluid pressure and increases the concentration of immune cells at the tumor center rather than the periphery. The analysis also found that the number of functional vessels inside the tumor region and the ICB dose administered have the largest impact on treatment outcomes. This research has been published in the Journal of Theoretical Biology. 2024; 111768. https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2024.111768 Chapter 5 merges the tumor growth, immune response with statistical approaches to investigate the role of the gut microbiome which has emerged as a key regulator of immunotherapy. This modeling framework combines i) gut microbiome data derived from preclinical studies on melanomas after fecal microbiota transplant, ii) mechanistic modeling of antitumor immune response, and iii) robust association analysis of murine and human microbiome profiles with model-predicted immune profiles. Model results show that the microbiome affects the activation and killing rate of immune cells. Furthermore, combination of mechanistic modeling with association analysis identifies associations between specific bacterial taxonomies and immune cells. This research is in revision in Nature Computational Sciences. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3647386/v1 The thesis concludes with a summary of key findings and suggestions for future research (Chapter 6). Future work aims to merge those modeling approaches in a global modeling framework for investigating various aspects of tumor progression and treatment, which can lead to in silico trials and biomarkers identification.

Η παρούσα διατριβή χρησιμοποιεί το εργαλείο της μαθηματικής μοντελοποίησης για την ανάλυση περίπλοκων βιολογικών συστημάτων με σκοπό την έρευνα στην περιοχή της ανάπτυξης και της θεραπείας καρκινικών όγκων. Η διατριβή ξεκινά με ένα εισαγωγικό Κεφάλαιο (Κεφάλαιο 1) σχετιζόμενο με τις μεθόδους μαθηματικής μοντελοποίησης για τον καρκίνο. Στο Κεφάλαιο 2 παρουσιάζεται το πρώτο μαθηματικό μοντέλο που αναπτύχθηκε στο πλαίσιο της διατριβής, το οποίο βασίζεται στην ενσωμάτωση μη επεμβατικών τεχνικών απεικόνισης δημιουργώντας ένα μαθηματικό μοντέλο εξειδικευμένο για τον ασθενή. Συγκεκτιμμένα το μοντέλο αυτό είναι το πρώτο που χρησιμοποιεί την απεικονιστική μέθοδο Magnetic Resonance Elastography (MRE) από ασθενείς με καρκίνο του εγκεφάλου για να προσομοιώσει την επίδραση των μηχανικών ιδιοτήτων των όγκων στην ανισότροπη ανάπτυξη του όγκου, την ανομοιογένεια των λειτουργικών αγγείων και την μεταφορά της χημειοθεραπείας. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η ενσωμάτωση της μεθόδου MRE οδηγεί σε πιο ακριβή υπολογισμό των μηχανικών τάσεων και επιτρέπει μια καλύτερη πρόβλεψη της ετερογενής ανάπτυξη του αγγειακού δικτύου οδηγώντας σε διαφορές μεταξύ των ασθενών στην αιμάτωση και την μεταφορά των φαρμάκων. Η έρευνα αυτού του κεφαλαίου δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Cancers. 2022;14: 884. https://doi.org/10.3390/cancers14040884 Στο Κεφάλαιο 3 το μοντέλο ανάπτυξης του όγκου επεκτάθηκε για την εξέταση της απόκρισης του ανοσοποιητικού συστήματος μετά την χορήγηση ανοσοθεραπείας. Συγκεκριμένα, το μοντέλο προσδιορίζει την αποτελεσματικότητα των ενέσιμων συζευγμένων κυτοκινών εντός του όγκου, λαμβάνοντας υπόψη τις ιδιότητες του μικροπεριβάλλοντος του όγκου και των κυτοκινών. Οι προσομοιώσεις του μοντέλου δείχνουν πώς οι ιδιότητες του όγκου και των κυτοκινών καθορίζουν τα αποτελέσματα της θεραπείας. Η έρευνα αυτή δημοσιεύτηκε στο περιοδικό PLOS Computational Biology. 2023;19: e1011740. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011740 Στο Κεφάλαιο 4, το πλαίσιο μοντελοποίησης που αναπτύχθηκε στο Κεφαλαίου 3, συνδυάστηκε με την Φαρμακοκινητική-Φαρμακοδυναμική μοντελοποίηση για να συμπεριλάβει τους λεμφαδένες, όπου λαμβάνουν χώρα σημαντικές λειτουργίες του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως η παρουσίαση του αντιγόνου και η ανάπτυξη διαφόρων κυττάρων του ανοσοποιητικού. Αυτό το μοντέλο επιπρόσθετα ενσωματώνει την θεραπεία ανοσοθεραπείας με αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού (immune checkpoint blockers (ICBs). Τα αποτελέσματα της ανάλυσης κατέδειξαν ότι ο συνδυασμός της θεραπείας ICB και των θεραπειών που στοχεύουν στη βελτίωση της αιμάτωσης του όγκου, μειώνει την πίεση του ενδιάμεσου υγρού στο όγκο και αυξάνει τη συγκέντρωση των ανοσοκυττάρων στο κέντρο του όγκου αντί για την περιφέρεια. Η ανάλυση βρήκε επίσης ότι ο αριθμός των λειτουργικών αγγείων μέσα στην περιοχή του όγκου και η δόση ICB που χορηγείται έχουν την μεγαλύτερη συνεισφορά στα αποτελέσματα της θεραπείας. Η έρευνα αυτή έχει δημοσιευτεί στο περιοδικό Journal of Theoretical Biology. 2024; 111768. https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2024.111768 Στο Κεφάλαιο 5 έχει συνδυαστεί το μοντέλο ανάπτυξης του όγκου και της απόκρισης του ανοσοποιητικού συστήματος με στατιστική ανάλυση για να διερευνήσει τον ρόλο του εντερικού μικροβιώματος, το οποίο έχει αναδειχθεί ως ένας ρυθμιστής της ανοσοθεραπείας. Αυτό το πλαίσιο μοντελοποίησης συνδυάζει i) δεδομένα εντερικού μικροβιώματος που προέρχονται από ποντίκια με μελάνωμα μετά από μεταμόσχευση κοπράνων, ii) μοντελοποίηση της απόκρισης του ανοσοποιητικού συστήματος, και iii) ανάλυση συσχέτισης των προφίλ μικροβιωμάτων ποντικών και ανθρώπων με τα προβλεπόμενα από το μοντέλο ανοσοποιητικά προφίλ. Τα αποτελέσματα του μοντέλου δείχνουν ότι το μικροβίωμα επηρεάζει την ενεργοποίηση και τον ρυθμό που σκοτώνουν τα ανοσοκύτταρα και προβλέπουν συσχετίσεις μεταξύ συγκεκριμένων βακτηρίων και ανοσοκυττάρων. Η έρευνα αυτή βρίσκεται υπό κρίση στο περιοδικό Nature Computational Sciences. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3647386/v1 Η διατριβή καταλήγει με μια σύνοψη τω κυριότερων ευρημάτων και με εισηγήσεις για μελλοντική έρευνα (Κεφάλαιο 6). Μελλοντική έρευνα έχει ως στόχο να συνδυάσει αυτές τις διάφορες προσεγγίσεις μοντελοποίσης σε ένα γενικό μοντέλο για την διερεύνηση διαφόρων παραγόντων στην ανάπτυξη και θεραπεία του όγκου το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε ψηφιακές κλινικές δοκιμές και στην αναγνώριση βιοδεικτών.