The mechanics of brain tissue in pathological conditions

Abstract

Οι μηχανικές τάσεις είναι κεντρικής σημασίας στην ανάπτυξη των όγκων στον εγκέφαλο και στην ανταπόκριση τους κατά τη θεραπεία, εφόσον αυτοί περιτριγυρίζονται από ιστούς με μεγάλη διαφοροποίηση των μηχανικών τους ιδιοτήτων. Εντούτοις, τα υφιστάμενα μαθηματικά μοντέλα πρόβλεψης της ανάπτυξης τέτοιων όγκων αγνοούν τις μηχανικές αλληλεπιδράσεις του όγκου με τον υπόλοιπο εγκέφαλο. Προς τούτο, σε αυτή τη διδακτορική διατριβή αναπτύχθηκε ένα μοντέλο με κλινικές βάσεις, το οποίο προβλέπει την ανάπτυξη των όγκων βασιζόμενο στις μηχανικές τάσεις. Ένα τρισδιάστατο μοντέλο της λευκής και της φαιάς ουσίας καθώς επίσης και του εγκεφαλονωτιαίου υγρού δημιουργήθηκε με τη χρήση μαγνητικής τομογραφίας, ενώ παράλληλα μια διφασική θεωρία ανάπτυξης των όγκων χρησιμοποιήθηκε και να προβλέψει την ανάπτυξη ενός ογκιδίου, ενσωματώνοντας παράλληλα την απόκριση στην ακτινοθεραπεία. Τα αποτελέσματα δείχνουν ανομοιογενή κατανομή μηχανικών τάσεων και πίεσης η οποία προκαλεί μέχρι και 35% διαφοροποίηση στην ανάπτυξη του όγκου. Ενδιαφέρουσα είναι και η πρόβλεψη του μοντέλου για σημαντικές παρεκτοπίσεις των υγειών ιστών ακόμα και σε περιοχές μακριά από τον όγκο. Ένα τέτοιο μοντέλο μπορεί να συσχετιστεί με τα κλινικά συμπτώματα του καρκίνου στον εγκέφαλο και να αποτελέσει ένα χρήσιμο εργαλείο κατά το σχεδιασμό της θεραπευτικής προσέγγισης. Στη συνέχεια, ο παραπάνω φορμαλισμός επεκτάθηκε λαμβάνοντας ένα υβριδικό χαρακτήρα ενσωματώνοντας εξισώσεις για να προβλέψει τη πολλαπλασιαστική και μεταναστευτική συμπεριφορά των καρκινικών κυττάρων. Μια τέτοια προσπάθεια γεφυρώνει το χάσμα μεταξύ των υφιστάμενων μοντέλων τα οποία προσομοιώνουν είτε τις μικροσκοπικές/κυτταρικές διεργασίες στον όγκο ή την μακροσκοπική/μέση συμπεριφορά του. Επιπλέον δεδομένα από μαγνητική τομογραφία, απεικόνιση τανυστή διάχυσης, και απεικόνισης αιμάτωσης χρησιμοποιήθηκαν προς επίτευξη ενός ρεαλιστικού, εξατομικευμένου, κλινικού μοντέλου. Τα αποτελέσματα όχι μόνο προσφέρουν τις μηχανικές πληροφορίες των προηγούμενων μελετών αλλά επιπλέον παρουσιάζουν την ανομοιογενή διάδοση των καρκινικών κυττάρων στον υγιή εγκέφαλο. Επιπλέον, εξ όσων γνωρίζουμε, είναι η πρώτη φορά που ένα μοντέλο προβλέπει την μετάσταση καρκινικών κυττάρων στον εγκέφαλο και μελετά την επίδραση κρίσιμων παραμέτρων στον αριθμό, την θέση και τον χρονισμό που αυτές παρουσιάζονται. Εκτός από την ανάπτυξη καρκινικών όγκων, μια άλλη κλινικά σημαντική πάθηση του εγκεφάλου είναι ο τραυματισμός. Ο τραυματισμός του εγκεφάλου δημιουργεί πρήξιμο του οργάνου, το οποίο μπορεί να αποβεί μοιραίο λόγω του εγκλεισμού του στο κρανίο. Ενώ οι προηγούμενες μελέτες μπόρεσαν επιτυχώς να μετρήσουν την αύξηση του όγκου του εγκεφάλου σε τέτοιες περιπτώσεις, πολύ λίγα δεδομένα υπάρχουν σχετικά με τις παραγόμενες τάσεις. Προς τούτο, έγιναν μετρήσεις με τη χρήση περιορισμένης μηχανικής συμπίεσης, σε δείγματα από εγκέφαλο ποντικού, με την εναλλαγή της ιοντικής ισχύος του διαλύματος στο οποίο ήταν εμβαπτισμένα. Στη συνέχεια, υπολογιστικές προσομοιώσεις της πειραματικής διαδικασίας χρησιμοποιήθηκαν για να επιβεβαιώσουν ένα τριφασικό μαθηματικό μοντέλο και να δώσουν πληροφορίες σχετικά με τις πειραματικές παρατηρήσεις. Οι τάσεις που μετρήθηκαν κατά το πρήξιμο των δειγμάτων είναι μεταξύ του εύρους των 1.2–6.7 kPa αναλόγως της ιοντικής ισχύος του διαλύματος, ενώ παράλληλα παρουσιάζεται μια καλή αντιστοιχία μεταξύ των πειραματικών αποτελεσμάτων και των προσομοιώσεων. Επιπλέον, ο μαθηματικός φορμαλισμός ανάδειξε ότι η ωσμωτική πίεση είναι αυτή που συνεισφέρει περισσότερο στις τάσεις που παρουσιάζονται, ενώ μέσα από την παραμετρική ανάλυση φάνηκε ότι η πυκνότητα των ενδοκυττάριων πακτωμένων ηλεκτρικών φορτίων και των μη-διαχεόμενων διαλυτών επηρεάζουν σε μεγάλο βαθμό τις τάσεις.

Biomechanical forces are central in brain tumor progression and response to treatment where the malignancies are surrounded by tissues with different mechanical properties. Existing mathematical models ignore the direct mechanical interactions of the tumor with the normal brain. We therefore developed a clinically relevant model, which predicts tumor growth, accounting directly for mechanical interactions. A three-dimensional model of the gray and white matter and the cerebrospinal fluid was constructed from magnetic resonance images of a normal brain while a biphasic tissue growth theory for an initial tumor seed was employed, incorporating the effects of radiotherapy. Results show the heterogeneous evolution of solid stress and interstitial fluid pressure within the tumor and the normal brain causing a 35 % spatial variation in cancer proliferation. Interestingly, the model predicted that distant from the tumor, normal tissues still undergo significant deformations. Our predictions relate to clinical symptoms of brain cancer and present useful tools for therapy planning. The biomechanical formalism was subsequently extended and hybridized to incorporate equations to describe the tumor cell population and model its inhomogeneous proliferation, infiltration to surrounding tissues and migration to distant locations. Such an effort bridges the gap between existing models which either investigate and simulate the microscopic/ cellular processes of tumor growth or its macroscopic/tissue-level response. Additionally, human data from magnetic resonance, diffusion tensor imaging and perfusion imaging were employed within the model towards a realistic, patient specific and clinically applicable model. The results, not only were able to provide the biomechanical information similar to previous efforts but also described the inhomogeneous infiltration of cancer cells within the brain. Finally, to our knowledge, for the first time the model managed to predict cancer cell metastasis within the brain and investigated the influence of critical parameters on the number, the location and the timing of the secondary tumors. Apart from brain tumors, another clinically important pathological condition of the brain is the traumatic brain injury (TBI). TBI results in brain tissue swelling which can be a life-threatening condition due to skull confinement. While previous efforts successfully measured the exhibited volume change in brain tissue swelling, no data exist to provide information about the exhibited stresses. In this effort, confined compression mechanical testing was employed to measure swelling stress in murine brain tissue samples, by varying the ionic concentration of the bathing solutions. Subsequently, computer simulations of the experimental protocol were employed to confirm a triphasic mathematical model describing the effect and provide insights into the experimental data. We measured the swelling stress to be in the range of 1.2 – 6.7 kPa (9.0 - 50.2 mmHg) depending on the ionic strength of the bathing solution, while a good correspondence was demonstrated among the experimentally measured and simulated responses. Furthermore, the mathematical model featured the osmotic pressure as the primary contributor to the swelling stress, while a parametric analysis showed that the densities of the intracellular fixed charges and of the non-permeable solutes significantly affect the swelling stress.