Dissecting the role of histone N-Terminal acetyltransferase NAA40 in gene regulation, metabolism and cancer

Abstract

Η Ν-άλφα-ακετυλτρανσφεράση 40 (ΝΑΑ40) καταλύει τη μεταφορά μιας ακετυλομάδας στο άλφα αμινοτελικό άκρο της σερίνης 1 (S1) στις ιστόνες Η4 και Η2Α. Παρόλο που προηγούμενες μελέτες έχουν συνδέσει την ΝΑΑ40 με τον καρκίνο, η λειτουργία του επιγενετικού αυτού παράγοντα δεν έχει διερευνηθεί. Στην μελέτη αυτή δείχνουμε ότι το ΝΑΑ40 ένζυμο βρίσκεται συχνά αυξημένο σε ασθενείς με καρκίνο του εντέρου ενώ μειωμένη έκφραση της ΝΑΑ40 αναστέλλει την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων του εντέρου και καθυστερεί την ανάπτυξη ανθρώπινων όγκων σε ποντίκια. Σε μοριακό επίπεδο ανακαλύψαμε ότι η ΝΑΑ40 ενεργοποιεί την έκφραση της PRMT5 (Protein arginine methyltransferase 5) πρωτεΐνης η οποία στη συνέχεια καταλύει τη μεταφορά μεθυλομάδων στην πλευρική αλυσίδα της αργινίνης 3 (Η4R3me2s) ελέγχοντας την έκφραση σημαντικών γονιδίων που σχετίζονται με την ανάπτυξη του καρκίνου του εντέρου. Επιπλέον, ανάλυση του μεταγραφήματος και μεταβολισμού των κυττάρων έδειξε ότι η ΝΑΑ40 ελέγχει την έκφραση βασικών γονιδίων στον κύκλο του άνθρακα και την αφθονία των αντίστοιχων μεταβολιτών. Συγκεκριμένα, μέσω της δράσης της ως ακετυλτρανσφεράση, η ΝΑΑ40 ρυθμίζει τον μεταβολικό κύκλο της μεθιονίνης επηρεάζοντας έτσι τα επίπεδα μεθυλίωσης των ιστονών και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων του εντέρου. Είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι η αναδιαμόρφωση του μεταβολισμού που μεσολαβείτε από την ΝΑΑ40 προάγει την αντίσταση των καρκινικών κυττάρων του εντέρου στη χημειοθεραπεία. Συγκεκριμένα, η ΝΑΑ40 διεγείρει τη μεταγραφή του μεταβολικού γονιδίου TYMS (Thymidylate synthase) το προϊόν του οποίου στοχεύετε από το χημειοθεραπευτικό φάρμακο 5-FU (5-Fluorouracil). Κατά συνέπεια σε όγκους από ασθενείς με καρκίνο του εντέρου η έκφραση της ΝΑΑ40 σχετίζεται με τα επίπεδα του TYMS και μειωμένη ανταπόκριση στο 5-FU. Μηχανιστικά, η ΝΑΑ40 ενεργοποιεί το TYMS εμποδίζοντας την τοποθέτηση της κατασταλτικής τροποποίησης Η2Α/Η4S1ph στην περιφέρεια του πυρήνα των κυττάρων. Συνολικά, τα ευρήματα της μελέτης αυτής καθορίζουν τον ρυθμιστικό ρόλο της ΝΑΑ40 στον καρκίνο του εντέρου και σημειώνουν την δυνατότητά της να χρησιμοποιηθεί ως ένας νέος προγνωστικός παράγοντας και θεραπευτικός στόχος.

N-alpha-acetyltransferase 40 (NAA40) catalyzes the transfer of an acetyl moiety to the alpha-amino group of serine 1 (S1) on histones H4 and H2A. Although previous studies have linked NAA40 to cancer, the functional role of this epigenetic modifier in colorectal cancer (CRC) development was not investigated. Here, we show that NAA40 is commonly increased in CRC patient tissues while depletion of NAA40 inhibits CRC cell survival and delays the growth of human CRC xenograft tumors. Molecularly, we reveal that NAA40 activates the expression of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5), which then mediates the deposition of H4R3me2s in order to control the expression of essential cancer-associated genes and sustain CRC cell growth. Furthermore, using transcriptomic and metabolomic analysis we demonstrate that NAA40 controls key one-carbon metabolic genes and the abundance of corresponding metabolites. In particular, through its acetyltransferase activity NAA40 regulates the methionine cycle thereby affecting global histone methylation and CRC cell survival. Importantly, NAA40-mediated metabolic rewiring promotes resistance of CRC cells to chemotherapy in vitro and in vivo. Specifically, NAA40 stimulates transcription of the one-carbon metabolic gene thymidylate synthase (TYMS), whose product is targeted by 5-fluorouracil (5-FU) and accordingly in primary tumours NAA40 expression associates with TYMS levels and poorer 5-FU response. Mechanistically, NAA40 activates TYMS by preventing enrichment of repressive H2A/H4S1ph at the nuclear periphery. Overall, these findings define a regulatory role for NAA40 in CRC and signify its potential as a novel predictive factor and therapeutic target.