Investigation of physiological variability effects on fMRI dynamic functional connectivity

Abstract

Η λειτουργική μαγνητική νευροαπεικόνιση σε κατάσταση ηρεμίας (rs-fMRI) είναι μια ισχυρή και σύγχρονη μέθοδος λειτουργικής απεικόνισης του εγκεφάλου που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση των αλληλεπιδράσεων που συμβαίνουν όταν ένας εθελοντής βρίσκεται σε κατάσταση ηρεμίας (δεν καλείται να εκτελέσει μια σειρά από εντολές). Αυτή η εγκεφαλική δραστηριότητα ηρεμίας μπορεί να εκτιμηθεί μέσω των αλλαγών στην τοπική ροή του περιφερειακού αίματος στον εγκέφαλο. Αυτές οι αλλαγές δημιουργούν συνακόλουθα αλλαγές στο τοπικό επίπεδο της οξυγόνωσης του αίματος που τροφοδοτεί την ενεργοποιημένη περιοχή και παράγουν ένα σήμα με το ακρωνύμιο BOLD (Blood Oxygen Level Dependent) που μπορεί να μετρηθεί με το fMRI. Ωστόσο, είναι πολύ γνωστό πλέον ότι το σήμα BOLD σήμα επηρεάζεται επίσης - εκτός από την νευρωνική δραστηριότητα – από τις διακυμάνσεις των φυσιολογικών σημάτων, συμπεριλαμβανομένων του αρτηριακού CO2, της αναπνοής και της μεταβλητότητας του καρδιακού ρυθμού (HR / HRV). Αυτές οι διακυμάνσεις έχουν σαν αποτέλεσμα να προκαλούν μεταβολές στα χαρακτηριστικά της τοπικής αιματικής ροής, είτε μέσω αλλαγών οξυγόνωσης ή μεταβολών του όγκου αίματος και μπορεί κατά συνέπεια να προκαλούν μεταβολές στο σήμα BOLD, εκτός των αλλαγών που προκαλούνται από τις νευρωνικές ενεργοποιήσεις. Ακόμη, πολλές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι ακόμη και οι αυθόρμητες διακυμάνσεις των προαναφερθέντων φυσιολογικών σημάτων επηρεάζουν το σήμα BOLD fMRI. Σχετικά με αυτό, οι εκτιμήσεις της λειτουργικής συνδεσιμότητας μεταξύ των διαφόρων περιοχών του εγκεφάλου που εκτελούνται όταν το υποκείμενο είναι σε ηρεμία μπορεί να συγχέονται από τις επιδράσεις των διακυμάνσεων του φυσιολογικού σήματος. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι η λειτουργική συνδεσιμότητα σε κατάσταση ηρεμίας αλλάζει μέσα σε ένα σύντομο χρονικό διάστημα (δυναμική λειτουργική συνδεσιμότητα - DFC), με τις πηγές αυτής της διακύμανσης να μην έχουν διευκρινιστεί πλήρως. Η εκτίμηση της DFC έχει προταθεί ως μια ακριβέστερη απεικόνιση των λειτουργικών δικτύων του εγκεφάλου. Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα παραπάνω, ο κύριος στόχος της παρούσας διπλωματικής εργασίας είναι η διερεύνηση και καλύτερη κατανόηση της σχέσης μεταξύ των προτύπων της DFC και των χρονικά μεταβαλλόμενων ιδιοτήτων ταυτόχρονα καταγεγραμμένων φυσιολογικών σημάτων (end-tidal CO2, respiration volume per time - RVT και HR/HRV) χρησιμοποιώντας μεθόδους από τα πεδία της επεξεργασίας σήματος, της μηχανικής μάθησης (Ανάλυση Ανεξάρτητων Συνιστωσών – ICA) καθώς και εργαλεία από την θεωρία των γράφων πάνω σε μετρήσεις fMRI που πάρθηκαν σε κατάσταση ηρεμίας από 12 υγιείς εθελοντές. Προκειμένου να γίνει αυτό, αξιολογήθηκαν το DFC και o βαθμός (degree) των δικτύων ηρεμίας για διάφορα ευρέως χρησιμοποιούμενα δίκτυα καταστάσεως ηρεμίας (default mode network – DMN, οπτικό και σωματοκινητικό) και προσδιορίστηκε ποσοτικά η σχέση τους με τη χρονική μεταβολή της φυσιολογικής ισχύος του σήματος. Όπως αναφέρθηκε ήδη, τα δίκτυα καταστάσεως ηρεμίας περιλαμβάνουν ανατομικά απομονωμένες, εντούτοις λειτουργικά συνδεδεμένες, περιοχές που εμφανίζουν υψηλή συσχέτιση όσον αφορά στην δραστηριότητα του σήματος BOLD. Τα αποτελέσματά μας αποκαλύπτουν ένα ρυθμιστικό αποτέλεσμα των προαναφερθέντων φυσιολογικών σημάτων στα δυναμικά μοντέλα λειτουργικής συνδεσιμότητας για ένα πλήθος δικτύων καταστάσεων ηρεμίας (DMN, οπτικο, σωματοκινητικό) που εξήχθησαν με διάφορες μεθόδους όπως mask-based, seed-based και ICA. Με την χρήση της διακριτής αποσύνθεσης κυματιδίων (wavelets), δείχνουμε επίσης ότι αυτά τα φαινόμενα διαμόρφωσης είναι πιο έντονα σε συγκεκριμένες ζώνες συχνοτήτων. Επιπλέον, χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης, αξιολογήθηκε πιο λεπτομερώς η συγκριτική συνεισφορά των εν λόγω φυσιολογικών σημάτων στα δυναμικά χαρακτηριστικά των RSNs. Επιπλέον, χρησιμοποιώντας τον μετασχηματισμό Hilbert, εξήγαμε την στιγμιαία ισχύ του σήματος HR στις χαμηλές (LF) και υψηλές (HF) συχνότητες και διερευνήσαμε τον τρόπο με τον οποίο η ισχύς στις συγκεκριμένες συχνοτικές ζώνες, οι οποίες συνδέονται με την επίδραση του συμπαθητικού και παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος, επηρεάζουν τα RSNs. Τέλος, δείχνουμε ότι οι παρατηρούμενες επιδράσεις διαμόρφωσης ήταν πιο ευδιάκριτες όταν η επεξεργασία έγινε στο λειτουργικό απεικονιστικό χώρο του κάθε ατόμου ξεχωριστά, παρά στον τυπικό (MNI) χώρο.

Resting state functional magnetic resonance imaging (RS-fMRI) is a relatively recent, very promising method of functional brain imaging that can be used for the evaluation of regional interactions that occur when a volunteer is at rest (i.e., not performing an explicit task). This resting brain activity may be assessed through fluctuations in regional blood flow in the brain, which generate the blood-oxygen-level dependent (BOLD) signal that is measured by fMRI. However, it is well established that the BOLD signal is also influenced – in addition to neuronal activity - by fluctuations in physiological signals, including arterial CO2, respiration and heart rate/ heart rate variability (HR/HRV). These fluctuations cause changes in local blood susceptibility, either through oxygenation changes or blood volume changes and may consequently induce BOLD signal variations, in addition to changes induced by neuronal activations of interest. Numerous studies have confirmed that even spontaneous fluctuations of the previously mentioned physiological signals influence the BOLD fMRI signal in a regionally-specific manner. Related to this, estimates of functional connectivity between different brain regions, performed when the volunteer is at rest may be also confounded by the effects of physiological signal fluctuations. In addition, resting functional connectivity has been demonstrated to change over different time scales (dynamic functional connectivity - DFC), with the sources of this variation not fully. Investigating DFC has been proposed as a more precise portrayal of functional brain networks.Taking into consideration all the above, the main goal of the present thesis was to investigate the relation between DFC patterns and the time-varying properties of simultaneously recorded physiological signals (end-tidal CO2, respiration volume per time; RVT and HR/HRV) using signal processing, machine learning (independent component analysis – ICA) and graph theoretical tools, as well as resting-state fMRI measurements from 12 healthy volunteers. In order to do so, DFC and its corresponding network degree for three different important resting state networks (RSNs), namely the default mode network (DMN), as well as the visual and somatosensory networks, were assessed and the relation between the dynamic RSN characteristics and the time-varying physiological signal power was quantified. As already reported, these RSNs comprise of anatomically isolated, however functionally connected regions showing a high degree of correlated BOLD signal activity. These networks are observed to be generally reliable over various studies, regardless of differences in the data acquisition and analysis methods. However, the sources of DFC are far from being elucidated. Our results reveal a modulatory effect of the aforementioned physiological signals on the resting DFC patterns for a number of RSNs (DMN, somatosensory, visual) that were extracted by using different analysis methods, including mask-based, seed-based and ICA analysis. By using discrete wavelet decomposition, we also show that these modulation effects are more pronounced in specific frequency bands. In addition, by using a multiple regression model, we separately quantify the effect of each physiological signal on RSN DFC. Moreover, by using the Hilbert transform, we extracted the instantaneous LF and HF power of the instantaneous HR signal, which are important markers of sympathetic and parasympathetic autonomic nervous system activity and investigated how the activity of these two components affects RSN DFC. Finally, we show that the observed modulation effects are considerably clearer when processing was done in the individual functional imaging space, compared to when it was done in standard (MNI) space.